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浙江大学药学院在抗肿瘤药物新靶点发现领域取得系列重要进展

发布时间:2020-04-28 阅读数:2133

恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一,采用明确的关键蛋白为靶点设计药物,已成为抗肿瘤药物研发领域的主流策略。我国新药事业正面临着向原始创新转变的关键历史时期,但药物靶点的发现尚处于跟踪模仿阶段,基于原创靶点的原创药物还非常少,因此,加快发现可实现有效干预的药物新靶点具有十分重要的意义。

浙江大学药学院何俏军教授、杨波教授团队长期瞄准抗肿瘤药物新靶点发现这一关键问题,从肿瘤细胞分子调控过程和临床药物毒性特征等角度开展系统深入的研究。经过多年的探索与实践,最近在以DJ-1USP10为代表的抗肿瘤药物新靶点发现方面取得了阶段性成果,研究结果分别发表在Cell ResearchNature CommunicationsCancer Research等权威杂志,并建立了医药联动协同攻关的科研机制。

相关研究获得了省杰出青年基金在内的省自然科学基金的支持。何俏军教授表示,团队所取得的系列成果离不开省自然科学基金的长期支持和引导。多年来,团队成员先后获得省自然科学基金3项杰青、1项重点、1项新冠应急项目和10项其他项目的支持,这些项目在团队的不同发展阶段都发挥了关键性作用。

                             

                                                                        1. 研究团队合影

1、阐明索拉菲尼致手足皮肤反应的毒性机制,发现尼克酰胺可精准治疗索拉非尼手足皮肤反应,有望基本解决索拉非尼临床应用的严重毒性问题。

索拉非尼是一种多靶点的小分子激酶抑制剂,临床用于晚期肝细胞癌、转移性甲状腺癌及晚期肾细胞癌的一线治疗。临床应用中,手足皮肤反应(HFSR)是索拉非尼最为严重的毒副反应之一,目前缺乏有效的干预手段,只能通过降低剂量或中断治疗来进行缓解,极大影响了患者的生活质量并限制了其在临床的应用。

浙大药学院研究团队联合浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院马胜林研究团队发现,索拉非尼诱导HFSR的过程中并不直接促进角质形成细胞的增殖与分化,而是通过影响血管内皮细胞间接加速角质形成细胞的分化过程,这是药物通过细胞间的相互影响引起毒性反应的全新模式。具体而言,索拉非尼能够促进血管内皮细胞(靶细胞)释放切割型的肝素结合表皮生长因子(s-HBEGF),作用于角质形成细胞(效应细胞),增强SIRT1的稳定性,最终促进角质形成细胞分化。在动物实验中,研究人员发现敲低手足部SIRT1的表达或通过SIRT1抑制剂尼克酰胺可有效逆转由索拉非尼所引起的角质层增厚,揭示了SIRT1可作为临床中索拉非尼引起的HFSR的干预靶点。

尼克酰胺具有SIRT1的抑制作用,考虑到烟酸在体内可转化为尼克酰胺,因此研究人员进一步探索了烟酸对索拉非尼致HFSR的治疗作用。在10名患者的初步临床试验中,在索拉非尼不停药的情况下,给予患者每天350-100mg烟酸。给药2周后,根据HSFR评级,发现烟酸可以显著改善索拉非尼所引起的HFSR,且不影响索拉非尼的抗肿瘤作用,作为上市药物,尼克酰胺具有着良好的安全性。这一令人振奋的结果,充分显示了烟酸作为HFSR治疗药物的前景。

       据悉,目前该研究团队已开展随机对照Ⅱ期临床试验(ClinicalTrials.gov 注册号:NCT04242927),以进一步确证烟酸的HFSR治疗作用,正在与制药企业洽谈转化协议。上述研究成果于415日在Cell Research期刊在线发表,论文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-020-0309-6

  

                                                     2. 尼克酰胺精准治疗索拉非尼手足皮肤反应

 

2揭示DJ-1蛋白负性调控铁死亡的分子机制,为基于铁死亡的抗肿瘤应用提供潜在靶点。

近年来的研究已经明确脂溶性活性氧簇可特异性诱导细胞发生一种新型程序性细胞死亡方式——铁死亡(Ferroptosis),诱导铁死亡可能是针对KRas突变、p53突变等高度恶性肿瘤的重要抗肿瘤策略。然而,铁死亡的发生和调控分子机制并不明确,更缺乏相应的药物干预靶点。

研究人员通过筛选发现了DJ-1是一个全新的肿瘤细胞铁死亡的关键负性调控因子。通过应用生物素亲和标记技术,研究人员进一步明确DJ-1蛋白通过维持转硫代谢途径中关键酶SAHH的四聚化形式实现对细胞内同型半胱氨酸含量的调控,进而负性影响铁死亡。这些发现揭示了DJ-1蛋白通过维持转硫代谢途径负性调控脂质过氧化介导铁死亡的独特机制,为基于铁死亡的抗肿瘤应用提供新策略。

目前,研究人员已经设计并合成了DJ-1蛋白抑制剂DJHDI-1,活性研究表明该化合物可有效抑制DJ-1功能,具有明确的体内外抗肿瘤活性,正针对这一小分子化合物开展系统的临床前药物评价研究。阶段性研究成果于最近发表于Nature Communications期刊,论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-15109-y

      

                                                       3. 基于诱导铁死亡的抗肿瘤药物新靶点DJ-1


      3
、发现USP10去泛素化调控YAP/TAZ的新机制,可能成为肝癌治疗的潜在治疗靶点。

肝癌患者死亡率高、预后差,针对肝癌的治疗药物十分缺乏,造成这一困境的根本原因是缺乏有效的药物靶点。YAP/TAZ等致癌蛋白被证明与肝癌密切相关,但“可靶性”不强导致小分子抑制剂进展缓慢,研发的成功率低。

最近发现,YAP/TAZ低泛素化水平与肝癌发生密切相关,因此研究团队采用去泛素化酶 siRNA文库等手段,对调控肝癌YAP/TAZ激活水平的去泛素化酶进行筛选和深入研究,发现去泛素化酶USP10通过结合于YAP/TAZ,移除其泛素链,造成YAP/TAZ蛋白在肝癌细胞中大量累积,造成肝癌细胞的异常增殖。而通过siRNAshRNA等手段抑制USP10,则完全抑制肝癌细胞的体外增殖活力和体内成瘤活性,并显著抑制肝癌病人原代PDX移植瘤的生长。USP10作为去泛素化酶,酶活口袋明确,与YAP/TAZ相比,可靶性更强,是一个前景良好的抗肝癌药物作用靶点。

目前,项目研究人员已经基于USP10开展了相应的抑制剂研发工作,并获得了若干具有明确抗肝癌活性的USP10抑制剂,有望在近期完成系统的临床前评价研究工作。研究成果于近期在Cancer Research期刊发表,论文链接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/03/26/0008-5472.CAN-19-2388.long

                          

                                                               4. 抗肝癌药物新靶点USP10

 
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